一顆小小的藥片不僅關(guān)系著人民群眾的健康安全，也是一個國家科技能力的重要象征。在過去的幾十年里，連云港崛起了一批中國醫(yī)藥創(chuàng)新的領(lǐng)軍企業(yè)，一個個刷新中國醫(yī)藥創(chuàng)新紀(jì)錄的故事在這里上演。在這場創(chuàng)新征程中，一個個共產(chǎn)黨員的身影在閃耀。
從中國人急需領(lǐng)域入手創(chuàng)新
從創(chuàng)新起步的連云港醫(yī)藥企業(yè)，將自己發(fā)展的第一步定格在做中國人急需用藥上。恒瑞選擇抗腫瘤、康緣選擇婦科、豪森選擇抗感染，正大天晴則瞄準(zhǔn)了抗肝炎藥物。
上世紀(jì)八十年代，正大天晴的前身———連云港東風(fēng)制藥廠在與科研機構(gòu)合作研發(fā)甘草酸治療肝炎的第二代產(chǎn)品“強力寧”時，時任廠長陶惠啟偶然看到了當(dāng)時衛(wèi)生部門的一組統(tǒng)計數(shù)據(jù)：我國肝炎病毒攜帶者占總?cè)丝?0%，而慢性肝炎病人又占其中30%，給家庭和社會帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。彼時，雖然我國已有制藥企業(yè)數(shù)千家，但涉及肝藥研發(fā)的只有數(shù)十家。歐美雖然也有一些公司介入，但由于肝病在歐美不是主要病種，因而投入不是很大。面對這樣的數(shù)據(jù)，陶惠啟決定將企業(yè)創(chuàng)新方向瞄準(zhǔn)國家需求，把肝健康藥物的研發(fā)和創(chuàng)新作為企業(yè)發(fā)展的主要方向，并把研究的重點放在素有“百草之王”之稱的傳統(tǒng)藥材———甘草上。
天然甘草酸中主要是18β-甘草酸，18α-甘草酸只微量存在于優(yōu)質(zhì)甘草，極難獲取。在國家“863”計劃、“國家科技重大專項”的支持下，正大天晴通過攻克構(gòu)型轉(zhuǎn)化、分離純化兩大難關(guān)，開發(fā)出全球第一個18α-甘草酸的全新化合物———異甘草酸鎂，并首創(chuàng)將其用于肝病治療。
隨后，正大天晴持續(xù)為中國肝病治療提供治療方案。數(shù)據(jù)顯示：從1987年到2020年的33年間，正大天晴每三年都會為患者提供一個新款的乙肝治療藥物，這在國內(nèi)制藥界是不多見的。正大天晴總裁王善春表示，從企業(yè)發(fā)展的角度來講，正是在肝病領(lǐng)域的精耕細(xì)作，奠定了正大天晴發(fā)展的基石，包括資金的積累、技術(shù)的儲備、人才的培養(yǎng)等等，推動了正大天晴在腫瘤、呼吸、抗生素等領(lǐng)域的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型和快速發(fā)展。
如今，正大天晴以藥物研究院為技術(shù)核心，建成了國家級博士后科研工作站、國家級企業(yè)技術(shù)中心、江蘇省新型肝病藥物工程技術(shù)研究中心三個高端研發(fā)平臺，研發(fā)人員1800余人。正大天晴的研發(fā)費用投入也向跨國制藥看齊，逐步從銷售收入預(yù)算的8%提高到15%。企業(yè)專利申請量1800多項，授權(quán)量600多項。目前正大天晴在研項目達180多項，一類新藥80多項，形成了“生產(chǎn)一代，儲備一代，研發(fā)一代”的產(chǎn)品梯次。
今天，恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、豪森藥業(yè)、康緣藥業(yè)等一批港城企業(yè)因為其執(zhí)著追求已經(jīng)成為多個領(lǐng)域的佼佼者。正如市科技局成果處處長周夢玲所說，“圍繞患者需求開展的創(chuàng)新讓港城藥企始終站在行業(yè)領(lǐng)軍位置，并造就了中國醫(yī)藥的港城創(chuàng)新之路。”
創(chuàng)新對接資本讓港城涌現(xiàn)領(lǐng)軍企業(yè)
2000年10月，《連云港日報》刊發(fā)了一條新聞：2000年10月20日，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司在上海證券交易所上市。這是我市公開發(fā)行上市的第一只工業(yè)制造企業(yè)股票。
在恒瑞醫(yī)藥上市后的3年，公司投入巨資參照國際標(biāo)準(zhǔn)在連云港和上海建立了研發(fā)中心，并從海外高薪聘請專業(yè)化人才，推動企業(yè)走上了創(chuàng)新之路。
目前，除了連云港與上海，恒瑞醫(yī)藥在廣州、蘇州、濟南、廈門等全國多地設(shè)立研發(fā)中心，并將創(chuàng)新的版圖擴展到海外，先后在美國新澤西、波士頓、日本名古屋、瑞士巴塞爾等地設(shè)立了研發(fā)中心，打造了一支近4700人的研發(fā)團隊，其中2500多名博士、碩士及400多名海歸人士，其核心研發(fā)人員，都在海外大型制藥企業(yè)工作過5-10年甚至更長時間。
在做好基礎(chǔ)設(shè)施的同時，恒瑞醫(yī)藥著手創(chuàng)新藥的立項工作，近年來先后承擔(dān)了國家重大專項課題57項。自2011年艾瑞昔布上市以來，共有阿帕替尼、硫培非格司亭、吡咯替尼、瑞馬唑侖、卡瑞利珠單抗、氟唑帕利7個創(chuàng)新藥獲批上市。目前恒瑞有44個創(chuàng)新藥正在不同階段臨床開發(fā)，并有近20個創(chuàng)新藥項目正在海外開展臨床。在抗腫瘤藥、手術(shù)用藥和影像介入等產(chǎn)品領(lǐng)域，恒瑞已經(jīng)形成了核心競爭力，累計申請國內(nèi)發(fā)明專利1151項，擁有國內(nèi)有效授權(quán)發(fā)明專利292項，歐美日等國外授權(quán)專利410項。
為了更好地研發(fā)創(chuàng)新藥物，恒瑞醫(yī)藥選擇“兩條腿”走路，在做好國內(nèi)項目的同時，將目光投向海外，選擇與國際大型制藥企業(yè)合作。2019年6月，以1.085億美元總里程金引進美國Mycovia公司的抗真菌產(chǎn)品VT-1161。同年11月，以1.65億美元總里程金引進德國Novaliq公司用于治療干眼癥的藥物Cy－clASol和NOV03兩款專利產(chǎn)品。2021年2月，與瓔黎藥業(yè)達成協(xié)議，在大中華區(qū)聯(lián)合開發(fā)YY-20394片擬用于多種惡性腫瘤的治療。
經(jīng)過多年的沉淀積累，恒瑞開始從純license in逐步轉(zhuǎn)向license in 和license out雙向結(jié)合的模式，2018年，恒瑞將JAK1抑制劑、BTK抑制劑這2款全球熱門靶點創(chuàng)新藥分別許可給美國Arcutis、TG Therapeutics，里程金總額達5.7億美元。2020年以來，恒瑞的卡瑞利珠單抗、吡咯替尼、SHR-1701分別許可給韓國CrystalGenomics、韓國HLB-LS 公司、韓國東亞公司在韓國開發(fā)，總里程金3.3億美元，積極向海外輸出創(chuàng)新藥成果和技術(shù)。
如今，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)搭建了同世界接軌的醫(yī)藥研發(fā)體系，一個站在世界醫(yī)藥研發(fā)版圖的中國藥企正在熠熠生輝。
今天，港城醫(yī)藥企業(yè)恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、豪森藥業(yè)、康緣藥業(yè)紛紛通過不同方式，全面開啟創(chuàng)新引領(lǐng)新時代，并逐步成長為中國醫(yī)藥創(chuàng)新的行業(yè)領(lǐng)軍企業(yè)，其中恒瑞醫(yī)藥、豪森藥業(yè)、正大天晴分別位列中國醫(yī)藥創(chuàng)新榜第一、第三和第四，康緣藥業(yè)則長期占據(jù)中藥創(chuàng)新前列。“中國醫(yī)藥創(chuàng)新看江蘇、江蘇醫(yī)藥創(chuàng)新看連云港”成為行業(yè)共識。
從老祖宗秘方中找現(xiàn)代中藥路徑
新藥研制是醫(yī)藥企業(yè)的生命線，中藥注射劑就是創(chuàng)新中藥和中藥現(xiàn)代化的一個示范劑型。
創(chuàng)新中藥有別于傳統(tǒng)中藥，其藥效部位基本清晰、藥效機理研究深入、質(zhì)量控制指標(biāo)完善、生產(chǎn)過程復(fù)雜，臨床有效性、安全性評價科學(xué)規(guī)范，符合藥物安全、有效、質(zhì)量可控的基本屬性。
1995年，康緣藥業(yè)立項銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液，開始臨床前藥學(xué)研究和藥理毒理研究，2002年4月，企業(yè)向國家藥監(jiān)局申請臨床批件，到2012年10月獲得新藥證書及生產(chǎn)批件，其間歷時17年，投入研發(fā)資金近2億元。
作為該項目的主持人和親歷者，康緣藥業(yè)副董事長凌婭對當(dāng)年個中的艱辛與曲折記憶猶新。
在完成一系列前期工作之后，為了讓銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液早日面世，造福患者，凌婭帶著研發(fā)團隊的核心成員，一趟趟北上進京，只為了一紙批文。
2005年7月，康緣公司開始向國家藥監(jiān)局申請新藥證書及生產(chǎn)批件。受當(dāng)時市場上多個中藥注射劑引發(fā)的醫(yī)療事故的影響，國家藥監(jiān)局內(nèi)部對審批中藥注射劑態(tài)度非常謹(jǐn)慎。
京城的七月，正是酷暑難當(dāng)?shù)募竟?jié)。凌婭和她的伙伴們，這些平日在恒溫恒濕的實驗室中穿著白大褂、守著科研儀器的科研人員，在國家藥監(jiān)局附近的一家賓館里一住就是十天半個月。他們分成幾個小組，有的守在機關(guān)大樓門口，有的頂著烈日外出拜訪，期盼著見到一個分管領(lǐng)導(dǎo)或者一個有話語權(quán)的專家，就為了能夠遞上材料或者說上幾句話。
經(jīng)過共同努力，2006年4月、2008年8月、2009年12月，康緣完成了三次藥品審評專家咨詢會；2010年4月、2010年12月、2011年9月，企業(yè)根據(jù)CDE補充意見上報了答復(fù)資料，并電子提交現(xiàn)場檢查用生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)工藝信息表。
憑借過硬的技術(shù)和扎實的準(zhǔn)備，在歷經(jīng)17年的艱辛磨礪后，康緣終于拿到了銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液的“準(zhǔn)生證”。
康緣藥業(yè)董事長肖偉表示，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液的研發(fā)成功，進一步明確了企業(yè)科學(xué)性、前瞻性的新藥研制方向，推動了公司新藥創(chuàng)制體系的構(gòu)建，標(biāo)志著康緣藥業(yè)藥物創(chuàng)新實力獲得突破性提升。該產(chǎn)品的上市，為輕中度腦梗死患者解除病痛、恢復(fù)健康帶來新的選擇，對現(xiàn)代中藥在急重癥的治療發(fā)揮示范性作用。
港城創(chuàng)新藥受益更多患者
2020年5月10日，豪森藥業(yè)阿美替尼上市會來了一位“特殊”的嘉賓———年逾古稀的劉奶奶。
時間回到2015年10月，劉奶奶因為身體不適，前往上海市胸科醫(yī)院就診，醫(yī)生周箴發(fā)現(xiàn)劉奶奶患了晚期非小細(xì)胞肺癌，并且無法進行手術(shù)切除。經(jīng)過基因檢測，劉奶奶的EGFR基因突變?yōu)殛栃浴Ｖ荏疳t(yī)生建議劉奶奶進行靶向藥物治療。在服用相關(guān)藥物和化療治療后，劉奶奶的病情出現(xiàn)了反復(fù)。
正在周箴醫(yī)生為劉奶奶病情焦慮的時候，豪森藥業(yè)的一則招募臨床實驗者的消息引起了他的關(guān)注。在將這則消息告知劉奶奶后，她決定參與阿美替尼的臨床試驗。經(jīng)過一段時間的治療，在2018年春節(jié)后首次復(fù)診時，劉奶奶肺內(nèi)病灶發(fā)生了明顯的縮小，這讓苦于無藥可用的劉奶奶再次看到了希望。如今，劉奶奶服用阿美替尼已將近兩年半，她不僅可以每天去跳廣場舞，而且還為自己的未來規(guī)劃了新的“旅程”。
因為在臨床上的出色表現(xiàn)，2019年9月，第20屆世界肺癌大會上，阿美替尼在大會上獲得了發(fā)布報告的機會。該款藥物II期臨床試驗發(fā)布，引發(fā)了業(yè)界的普遍關(guān)注。試驗結(jié)果證明，使用阿美替尼治療，患者客觀緩解率為68.4%，疾病控制率為93.4%。
在港城藥企救治案例中，劉奶奶這樣的故事很多。港城藥企通過持續(xù)的研發(fā)投入，讓很多患者的生命得到延續(xù)，并見證了中國藥評制度的不斷完善。以阿美替尼為例，該項目從2014年7月立項到2014年11月完成臨床前候選化合物確定，僅用了5個月左右的時間，創(chuàng)造了國內(nèi)新藥研發(fā)效率新紀(jì)錄，從項目立項到在中國獲批上市則僅僅用了6年時間。今年，上市僅一年的阿美替尼已實現(xiàn)醫(yī)保報銷，讓更多的患者可以吃上中國人自己的創(chuàng)新藥，讓更多患者享受到中國企業(yè)科技進步帶來的健康成果。
截至目前，我市累計獲批上市1類新藥11個，占全省1/2、全國1/8，位居全國設(shè)區(qū)市首位。累計獲得國家科技進步獎9項、中國專利金獎5項，近三年累計承擔(dān)國家級重大新藥專項103項。如今，港城藥企不僅要做更好的新藥產(chǎn)品，還將研發(fā)世界第一標(biāo)準(zhǔn)的新藥提上日程。
市場驅(qū)動，港城企業(yè)進軍海外
“只有深度接軌世界，踢好創(chuàng)新世界杯，中國自主創(chuàng)新才能更好地獲得國際認(rèn)可。恒瑞追求的創(chuàng)新，是面向世界的創(chuàng)新。”在2021年全國“兩會”期間，面對記者的采訪，孫飄揚強調(diào)了要用開放的心態(tài)，整合國內(nèi)外創(chuàng)新資源，辦好自己的事。
時間回到1995年，恒瑞醫(yī)藥第一次海外之行開始的年份。那一年，孫飄揚帶著恒瑞醫(yī)藥年輕的班底開始謀劃進軍世界的布局。當(dāng)時的參與者回憶，因為是第一次申報，各種資料的準(zhǔn)備都是從零開始，每一個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都要細(xì)化。恒瑞幾乎是全員參與，每個人都當(dāng)仁不讓。
這樣的恒瑞最終收獲了成績。1995年，恒瑞醫(yī)藥的異環(huán)磷酰胺通過美國FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)認(rèn)證。恒瑞醫(yī)藥走向了國際市場。2011年，恒瑞醫(yī)藥組建了BD部門，負(fù)責(zé)把自身的創(chuàng)新藥推廣到國際上去，同時引進國外的創(chuàng)新產(chǎn)品。2011年伊立替康注射液通過美國FDA認(rèn)證，成為國內(nèi)第一個叩開美國大門獲準(zhǔn)在美上市的注射藥品。2012年奧沙利鉑注射液EMA獲批成為國內(nèi)第一個叩開歐洲大門的注射液。截至目前，恒瑞有包括注射劑、口服制劑和吸入性麻醉劑在內(nèi)的21個制劑產(chǎn)品獲準(zhǔn)在海外銷售，實現(xiàn)了注射劑在歐美日市場的規(guī)模化銷售。
仿制藥在海外取得成就的同時，恒瑞不斷加快推進創(chuàng)新藥在海外的臨床探索進程。治療晚期肝細(xì)胞癌的創(chuàng)新藥卡瑞利珠單抗III期臨床研究在美國、韓國等14個國家和地區(qū)、123家中心同步開展。今年4月，恒瑞收到美國FDA孤兒藥開發(fā)辦公室的正式書面回函，授予注射用卡瑞利珠單抗孤兒藥資格認(rèn)定，用于肝細(xì)胞癌適應(yīng)癥。獲得孤兒藥資格認(rèn)定后，卡瑞利珠單抗臨床試驗及上市注冊的進度將加速推進，期待不久的將來在美上市，讓全球患者使用上中國制造的優(yōu)質(zhì)藥品。
……
這一個個消息讓連云港人為之振奮，一個港城制造的醫(yī)藥集群正走向世界。截至目前，連云港通過境外質(zhì)量認(rèn)證藥品40多個，并先后與哈佛醫(yī)學(xué)院、美國MD安德森腫瘤中心、英國劍橋大學(xué)、法國公共衛(wèi)生學(xué)院、日本東京大學(xué)附屬病院等近百家國際頂級醫(yī)療機構(gòu)建立了深層次、常態(tài)化合作關(guān)系，同時在海外設(shè)立研發(fā)等分支機構(gòu)6個。
創(chuàng)新成就夢想，創(chuàng)新鑄就未來。通過幾十年的堅守，連云港醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展。2020年，全市規(guī)模以上醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)實現(xiàn)產(chǎn)值620億元，占全市規(guī)模以上工業(yè)總產(chǎn)值22%；營業(yè)收入550億元，占全市總營業(yè)收入20%；利潤150億元，占全市總利潤61%。（ 周瑩 史贄仁 王薇 劉平德 錢飛 孫衛(wèi)新）
總值班: 陳剛 曹銀生 編輯: 鄧夢雪
來源: 連云港發(fā)布
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